Descoperire uriașă: Noi medicamente, în stare să oprească evoluția cancerului

La patruzeci de ani de la descoperirea genelor mutante, care cauzează cele mai mortale tipuri de cancer, există medicamente care așteaptă aprobările pentru a fi lansate pe piață.

Proteina care hrănește celulele canceroase poate fi stopată, spun cercetătorii. În urmă cu patruzeci de ani, Școala de Medicină de la Harvard descoperea existența oncogenelor care transformau celulele normale în celule canceroase. La acea vreme, Channing Der, un expert în genele RAS, a făcut o descoperire epocală. Lucra cu profesorul Geoffrey Cooper, când a realizat că acestea se modifică în mediul oncogen și suferă mutații. De peste trei decenii, genetica este pilonul de bază al cercetărilor privind șansele de reducere a morbidității de cancer.

Din munca lui Der s-a ajuns azi, după patruzeci de ani, să se afle că 20% din toate cazurile de cancer sunt provocate de o mutație într-una din cele trei gene RAS, KRAS, HRAS și NRAS. Fiecare dintre aceste gene sunt responsabile de producția unei proteine care în starea "pornit" permite celulelor maligne să crească, iar în statusul "oprit", acestea stagnează. Când gena RAS suferă mutații, proteina rămâne blocată în starea sa, iar celula este forțată să prolifereze fără control, devenind o tumoare. Dintre cele trei gene, KRAS este cea mai notorie, deoarece formele sale mutante se găsesc în mod obișnuit în unele dintre cele mai letale cancere. Mutațiile KRAS apar până la 96% din cancerele pancreatice și 54% din cancerele colorectale.

„Descoperirea mutanților ar putea fi una dintre cele mai semnificative evoluții în biologia cancerului din ultimele decenii," îi spunea profesorul lui Der, conform relatărilor lui David Cox, publicist la The Guardian, din articolul: "Bătălia epică cu „Steaua Morții" cancerului". Ca urmare a descoperirilor omului de știință, mai multe companii farmaceutice au investit sute de milioane de dolari, dar rezultatele nu au fost cele scontate. Celulele tumorale, extrem de șmechere găseau portițe de salvare.

Oamenii de știință au dorit ca marile companii să găsească medicamente care să mențină proteina în starea oprită, dar au realizat rapid că nu e un lucru ușor. Proteinele se comportau adesea ca niște mingi de tenis și era aparent imposibil să se găsească ceva care să le poată aduce în coș. „Ne place să numim KRAS Steaua Morții", spune David Reese, vicepreședinte executiv pentru cercetare și dezvoltare la Amgen, care a fost implicat în descoperirea medicamentelor RAS încă din anii '90. „Proteina este sferică și impenetrabilă. Are de obicei colțuri pe care le folosește pentru prindere de celule. Oprirea sa a fost o mare provocare pentru chimiști."

Cu toate acestea, la începutul anilor 1990, oamenii de știință au crezut că au rezolvat problema. Toate proteinele produse de RAS au o coadă groasă, creată de o enzimă numită FARNESIL TRANSFERAZĂ, prin care se prind de membrana celulelor canceroase. Blocarea acestei enzime părea o modalitate sigură de a opri funcționarea proteinelor RAS.

Inițial părea o strategie perfectă. Medicamentele produse au oprit cu succes creșterea cancerului la șoareci. Der își amintește că la acea vreme, șase mari companii farmaceutice, convinse de eficiența medicamentului, au jucat sume imense în studiile clinice. Dar, unul câte unul, medicamentele au eșuat. S-a constatat că celulele canceroase au un plan de urgență. Se pare că proteinele RAS conțin o altă enzimă care poate crea o nouă coadă groasă, în situația în care enzima farnesil transferaza nu funcționează.

Medicamentele experimentale au eșuat, totuși, la om. Dezamăgiți, mulți oameni de știință s-au îndepărtat de domeniu, văzând că proteinele RAS nu se pot degrada. Marile companii au abandonat lupta, declară acum cercetătorul. După douăzeci de ani, datorită unui chimist celebru, domeniul s-a revitalizat. În 1999, Kevan Shokat a sosit la San Francisco pentru a începe colaborarea cu un cercetător în medicina oncologică, numit Frank McCormick. În ciuda îndoielilor inițiale ale lui Shokat, McCormick l-a îndemnat să caute o nouă metodă de degradare a proteinei KRAS, care se afla în spatele atâtor tipuri de cancer letal.

Până la sfârșitul anilor 2000, Shokat a lucrat pe un mutant KRAS, numit G12C. Cercetătorii au descoperit că acesta se găsește la 13% dintre pacienții cu cancer cu celule mici, cea mai frecventă formă de cancer pulmonar, precum și la 3% dintre pacienții cu cancer colonorectal. În următorii cinci ani, Shokat și colegii au examinat aproximativ 500 de molecule diferite pentru a vedea dacă vreuna s-ar putea prinde de G12C.

În 2013, insistențele oncologilor și ale chimistului au dat roade. Spre uimirea lui Shokat, un oare care medicament putea realiza imposibilul. Au creat o canelură pe suprafața proteinei și au folosit-o pentru a menține G12C constant. „Medicamentul experimental stătea într-un buzunar frumos pe care nimeni nu-l văzuse vreodată pe proteine", își amintește el.

A fost cea mai mare descoperire în biologia RAS din ultimii ani. Pentru prima dată în aproape două decenii, industria farmaceutică a început să se implice din nou. „Mulți dintre noi am început să ne gândim, poate că acest șanț din G12C este ca un cârlig pe care un alpinist și-ar înfige degetele", spune Reese.

Inspirate de descoperirea lui Shokat, mai mult de opt companii din întreaga lume, de la Amgen, până la Johnson & Johnson, au început să proiecteze și să testeze propriii inhibitori împotriva G12C. În 2019, oamenii de știință, colaboratori ai Amgen, au prezentat primele rezultate ale studiului la om al inhibitorului numit SOTARASIB, care a dat rezultate la pacienții cu cancer pulmonar avansat.

„Au fost 40.000 de oncologi din întreaga lume care s-au adunat la Chicago pentru a analiza cele mai recente date", își amintește Reese. Emoția era justificată. În aceste lecturi timpurii, s-a constatat că SOTARASIBul este capabil atât de micșorarea tumorilor, cât și de întârzierea progresiei bolii după șase săptămâni de tratament. Luna trecută, Amgen a lansat rezultatele studiului, pe o cohortă de pacienți mult mai mare, după ce i-a urmărit timp de un an. S-a constatat că la 37% dintre aceștia, tumoarea s-a micșorat, în timp ce la 81%, starea lor s-a stabilizat.

Oncologii spun că dacă masa tumorală se micșorează, pacientul e un candidat bun la operație. "Rezecția rămâne cel mai bun tratament," mai spune Der. „Dacă poți micșora tumoarea, pacientul ar putea fi un candidat bun la operație, iar la sfârșitul zilei, cel mai bun tratament pentru cancer este în continuare rezecția chirurgicală a tumorii. Asta vindecă oamenii."

Amgen nu este singura companie care a prezentat soluții miraculoase de reducere a tumorilor. Pe lângă SOTARASIB, a mai apărut un nou produs. Mirati Therapeutics a publicat, de asemenea, studii clinice, în faze incipiente, ale inhibitorului lor - G12C- pe nume ADAGRASIB, care au ajutat la micșorarea tumorilor la 45% dintre pacienții cu cancer pulmonar avansat. Cele două medicamente sunt în supuse avizărilor instituțiilor specializate. Ele reprezintă o speranță pentru revoluția pornită împotriva cancerului. Dar atenție, doar în cazurile în care genele sunt mutante, se pot tăia colții șacalului care mănâncă celulele sănătoase.